此时期为明末年，而万历是明朝由盛转衰的转折期[参4]。神宗前期任用张居正，推行万历新政，社会风尚呈现出活泼开放的新鲜气息，史称万历中兴[参5]。后经过万历三大征平定内忧外患，粉碎日本丰臣秀吉借由渡海攻占朝鲜进而入明的计划，然而因为国本之争，皇帝逐渐疏于朝政，史称万历怠政，同时东林党争也带来了政治混乱，光宗不久因红丸案暴毙，熹宗继承改元天启，天启年间魏忠贤阉党祸乱朝纲，至崇祯帝即位后铲除阉党，但阉党倒台后，党争又起，政治腐败以及连年天灾[注1][注2]，导致国力衰退，最终爆发大规模民变。崇祯年间爆发“明末大鼠疫”，并传入北京城。1644年4月25日（农历三月十九），李自成率领的大顺军攻破北京，崇祯帝自缢于煤山，是为甲申之变。随后吴三桂倒戈相向，满族建立的清朝入主中原。
张居正变法
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主条目：万历中兴
万历年间推行改革的内阁首辅张居正。
隆庆六年（1572年），穆宗皇帝因中风突然驾崩，年仅九岁的皇太子朱翊钧继位，改元万历，就是明神宗，史称万历皇帝[88]。由于神宗年幼，于是由太后摄政。重臣高拱由于与太后信任的宦官冯保对抗而被罢官，相反张居正得到冯保的鼎力支持。张居正辅政十年，推行改革，在内政方面，提出了“尊主权，课吏职，信赏罚，一号令”，推行考成法，裁撤政府机构中的冗官冗员，整顿邮传和铨政。经济上，清丈全国土地，抑制豪强地主，改革赋役制度，推行一条鞭法，减轻农民负担[100] [101]。洪武二十六年（1393年），全国耕种田地有三百六十六万零七千七顷。到了弘治十五年（1502年）也只上升到四百二十二万八千零五十八顷。而万历九年（1581年）经过张居正的治理后达到七百零一万三千九百七十六顷[102] 。
军事上，加强武备整顿，平定西南骚乱，以名将戚继光守卫北京的重镇蓟州、以辽东李成梁安抚东北女真、以宣大王崇古、方逢时安抚鞑靼，其他重臣如四川的刘显、两广的殷正茂、凌云翼、浙江的张佳胤，张居正也十分信任他们[76]。张居正还启用潘季驯治理黄河，变水患为水利。同时张居正严惩贪官污吏，裁汰冗员，但他自己本身也贪污受贿[103]。张居正整顿朝正，改革体制，史称万历中兴[88]。
万历五年(1577年)年秋，张居正父亲去世，按常理他需要丁忧（解职回乡守孝三年），但张居正以为改革事业未竟，不愿丁忧。他的政敌借此大做文章，此即为夺情之争。最后在神宗和两太后的力挺下张居正被夺情起复（免于在家守孝），使得其改革并未被中断。但是，这成为了他的政敌之借口。同时，张居正利用自己的职权让自己的儿子顺利通过科举进入翰林院。张居正死后立刻被反对改革的政敌清算。张府一些来不及退出的人被囚禁于内，饿死十馀口。生前官爵也被剥夺[88]。
万历时期
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主条目：万历怠政、万历三大征、东林党争和国本之争
万历年间两京十三省
张居正死后初期，神宗尚能保持对朝政的兴趣，但不久就开始怠政。在国本之争后，更是采取消极态度怠政。明神宗在位期间对内有东林党争、国本之争与万历怠政等严重事件；对外则有万历三大征与后金崛起等大型战役。万历一朝成为明朝由盛转衰的转折期[10] 。
国本之争是贯穿于明神宗中期至晚期的重大政治事件。主要是围绕著皇长子朱常洛与福王朱常洵（郑贵妃所生）。神宗迟迟不立太子[104]，令群臣忧心如焚。朝中上下也因此分成两个派别。直到万历二十九年（1601年），朱常洛才被封为太子，朱常洵被封为福王。但是福王迟迟不离京就任藩王。直到梃击案发生，舆论对郑贵妃不利后，福王才离京就藩[105]。
明神宗于国本之争对大臣极度不满，于万历十五年1587年开始以不上朝作为报复，仅处理一些重要事件[106]。万历十五年（1587年）后，神宗就开始连续不上朝。万历十七年（1589年）元旦后，神宗以日食为由免去元旦朝贺，此后每年的元旦神宗再也不视朝。自万历十六年（1588年）后，早朝也经常看不到神宗。神宗整日在深宫中不理政事，沉浸在花天酒地之中，每年还进行选美[107]。
同时，神宗还好营建，经常大兴土木。在他二十一岁时就开始筹建陵园。万历十七年（1589年），大理寺左评事上疏，称神宗沉湎于酒、色、财、气。结果被贬为民。明神宗中后期财政困难[108]，因此明神宗派太监为天下矿监和税监以充实内库，然而矿监税使大多假借名义搜刮民间财产，扰乱天下，同时由于深受神宗信任的辽东总兵李成梁后期的腐化堕落大肆谎报军情，骗取军功封赏，在军事打击目标上偏袒努尔哈赤所部，导致明朝末年边患严重，并最终导致满清入主中国。由于神宗不理朝政，缺官现象非常严重。万历三十年（1602年），南北两京共缺尚书三名，侍郎十名；各地缺巡抚三名，布政使、按察使等六十六名，知府二十五名[109]。神宗委顿于上，百官党争于下，明廷完全陷入空转之中。官僚队伍中党派林立，互相倾轧，如东林党、宣党、崑党、齐党、浙党等名目众多，但其所议议题却不是如何改良朝政，只是人事布局而已。因此明史言：“论者谓：明之亡，实亡于神宗。[110][111]”部分史学家认为明朝自此开始走向灭亡[112]。
神宗在位期间的东林党争也是严重败坏朝纲的事件。由于朝政混乱，部分中下阶官吏在政治上受到排斥，纷纷要求政治改革，并强调道德标准。万历二十一年（1593年）癸巳京察促成东林党的形成，其名称源自顾宪成创办的东林书院。主持京察的孙鑨、李世达和赵南星，利用京察将不符他们标准和不属于东林党的官吏降职解雇。经过多次京察后，引起众多反对党如宣党、崑党、齐党、浙党等兴起并与东林党互相倾轧。自此门户之祸坚固而不可拔，图使朝政空转内耗[113]。明熹宗时阉党专权，东林党受到严重打击，直到明思宗初期才重新被启用[105]。
在对外军事方面，以万历三大征最为显著，分别为平定蒙古哱拜叛变的宁夏之役、抗击日本丰臣政权入侵朝鲜王朝的朝鲜之役，以及平定苗疆土司杨应龙叛变的播州之役，这三场战争几乎同时发生，其性质均不相同。明朝于三战皆胜以巩固明朝边疆、守护朝鲜王朝，但也消耗大量人力物力，成为国库空虚、财政拮据的重要原因之一[114][115]。粗略统计出这八年间国家的军事开支高达一千一百六十馀万两白银。万历四十五年（1617年）后金努尔哈赤以“七大恨”为由反明，两年后在萨尔浒之战中大败明军，明朝至此对后金改以防御为主的策略[105]。
明末三大案
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主条目：明末三案
经历梃击案和红丸案的明光宗
“明末三大案”指明朝末期宫廷中发生的梃击案、红丸案、移宫案的总称。这三宗事件本身并不是很重要，但是却标志著明末纷乱和衰亡的开始，故有“三大案”之称。明末三案万历晚期国本之争的延续，使得明廷的政治斗争更加剧烈，也是标志著明末衰亡的开始[116]。
梃击案
主条目：梃击案
梃击案发生于万历四十三年（1615年）五月初四。一位名叫张差的男子手持木棍闯入皇太子朱常洛居住的慈庆宫并打伤守门宦官李鉴，后被捕。后经审问，显示郑贵妃与此案有关。由于当时审案人员都是浙江籍人士，而当时的浙党领袖方从哲与郑贵妃关系良好，因此颇受人质疑。结果当时的陕西籍刑部主事秘密审讯了张差，结果招出郑贵妃与此确有关系。郑贵妃见东窗事发，哀求皇太子。皇太子也请求万历皇帝快速了结，加之万历帝宠信郑贵妃，除了张差被处决外，此案不了了之，一些主张继续追查的官员事后都受了轻重不等的处分[117]。
红丸案
主条目：红丸案
光宗朱常洛在还是太子之时，就宠爱两名李氏选侍，分别为“东李”和“西李”。其中西李最为得宠。郑贵妃与西李暗中交结，郑贵妃向光宗提请西李为皇后，西李提请郑贵妃为皇太后，后因大臣反对而作罢。光宗因过度纵欲，即位五天后就得了腹泻之疾。光宗服用了一位与郑贵妃关系密切的太监崔文升所进的药物，结果病情加剧。西李以侍奉为由入住光宗寝殿。八月二十九日，鸿胪寺丞李可灼献上一颗红丸，光宗服后获得暂时的舒适。黄昏后再食一颗，到半夜去世。此即为红丸案。结果，朝中谣言遍起。李可灼被罚回乡养病。更有大量弹劾奏章要求罢免方从哲。天启二年（1622年）四月，朝中又发生了对于红丸案的争论。最后方从哲仍然没有判罪，而崔文升被贬放南京[118]。
移宫案
主条目：移宫案
光宗去世后，西李据守乾清宫，与心腹太监魏忠贤要挟皇太子朱由校。李氏还要求官员要先将奏章给她看，再给朱由校看，导致强烈反弹。群臣也因此联合要求西李移宫。在群臣催促下，西李不得不移出乾清宮[119][120]。后朱由校即位，年号天启，是为熹宗。结果四年后，熹宗又封西李为康妃，次年更颁布《三朝要典》，颠倒三大案的黑白[121]。
泰昌时期
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主条目：明光宗
万历四十八年（1620年），明神宗去世[122]。其长子朱常洛登基是为明光宗，年号泰昌，光宗仅在位一个月，他在登基前的七月二十二日及二十四日，俩次发内帑共计一百六十万两，赏赐在辽东前线明军并重用名将熊廷弼对抗后金的崛起，缓解萨尔浒之役后前线的困境。光宗也相继重用东林党人使朝政转危为安，并且罢除天下矿监税使[116]。郑贵妃为了拢络明光宗，他进献八位美女。光宗在十多年不得其父宠爱下登位，心理压抑于是一口气收下了八位美女。由于纵欲过度不久病倒，太监崔文升进以泻药，连泻三四十次；八月二十九日，又因服用李可灼的红丸，九月一日五更时猝死，时年39岁。
天启时期
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主条目：明熹宗、阉党、魏忠贤、东林党争、王恭厂大爆炸和宁远大捷
熹宗由于幼年丧母，对乳母客氏有特殊感情。客氏与宦官魏忠贤狼狈为奸。魏忠贤因为在一次赌博中输钱而自宫，改名为李进忠，入宫为宦官。后皇帝赐他恢复原姓，并恢复旧名忠贤。魏忠贤善于逢迎拍马，加上与客氏互相勾结，一路快速升迁，还成为秉笔太监。
熹宗即位早期大量启用东林党人，结果导致东林党与其它党斗争不断，熹宗因此对朝政失去耐心，魏忠贤借此机会干预政治，将反对东林党的势力集结，号为阉党。天启四年（1624年）后，阉党控制了内阁[123]。自此之后魏忠贤更加张狂，其爪牙遍布中央与地方。在其权势最盛时，其养子竟能代替皇帝祭太庙。全国遍布他的生祠，并号为九千岁后又称九千九百岁[124]。更有阉党的国子监生提出魏忠贤配孔子，魏忠贤父配启圣公[125] 。魏忠贤并大肆打击东林党，借“梃击、红丸、移宫”三案为由，唆使其党羽伪造《东林党点将录》[126]上报朝廷，天启五年（1625年），熹宗下诏，烧毁全国书院。大量东林党人入狱，甚至处死[116]。
天启六年五月初六（1626年5月30日），北京西南隅的工部王恭厂火药库发生王恭厂大爆炸，造成2万多人死伤[127] 。事发时的明朝正值内外交困、风雨飘摇之际，国家政治腐败，宦官专权。灾难的消息迅速传遍全国后，朝野震惊，中外骇然，人心惶惶。天启年间各种天灾人祸都比不上王恭厂的破坏程度，故沈国元于《两朝从信录》中称此灾变“乃古今未有之变也”[128]。很多大臣认为这场大爆炸是上天对皇帝的警告，纷纷上书，要求熹宗皇帝匡正时弊，重振朝纲。皇帝不得不下了一道罪己诏，表示要痛加省醒，告诫大小臣工“务要竭虑洗心办事，痛加反省”，希望借此能使大明江山长治久安，万事消弭，且下旨发府库万两黄金赈灾。此事后来亦被御笔太监载入明朝正史。
同年熹宗在西苑游玩时不慎落水，一年后死去。接替熹宗的是其五弟信王朱由检，是为思宗，年号崇祯[116]。
崇祯时期
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主条目：明末民变、己巳之变和甲申国难
明思宗即位后，锐意改革朝政。他首先下令停建生祠，又逼客氏移居宫外。时机成熟后，思宗下令魏忠贤去凤阳守陵。魏忠贤在前去过程中得知思宗已派锦衣卫来逮捕他，便与党羽李朝钦一起自缢。思宗将其首级悬于河间老家。同时将客氏押到浣衣局处死。阉党其它分子也被贬黜或处死[129][130] 。阉党专权虽然结束，但其后朝中又党争不断，思宗对朝政又开始失望。并加强集权，控制百官，信用宦官[116]。
明思宗在位期间，首先要面临后金的外患。最初在袁崇焕的经略之下，辽东的形势已经有所改观。此后，后金在辽东战场失利的情况下，改采越过长城，直接偷袭京师的方法攻明。崇祯二年（1629年）皇太极率后金大军包围北京城。袁崇焕回兵解围。崇祯三年（1630年），思宗因袁崇焕不作为与个人能力低下造成时局不堪，诛杀袁崇焕[11]，此后辽东局势日益恶化。其后皇太极多番远征蒙古，终于在六年后彻底击败林丹汗，取得了传国玉玺，1636年皇太极在盛京称帝改国号为大清公开向明朝叫板，并且陆续发起五次经长城入侵明朝直隶、山东等地区，史称清兵入塞。当时直隶连年灾荒疫疾，民不聊生[131]。辽西局势亦日益恶化，清军多次与明军作战，1640年，清军攻打锦州，明军大败，次年，洪承畴投降。至此，除宁远外，辽东地区全数陷入满清的统治下。明朝势力退缩至山海关[116]。
而国内也因明清小冰期气候变冷，农业减产，爆发了全国性饥荒[132]。但是朝廷依旧加派“辽饷”，用于增加军费。民众苦不堪言。天启七年（1627年），陕西澄城饥民暴动，拉开明末民变的序幕。此后民变风起云涌，逐步集合到王嘉胤旗下，转战于陕晋边区[133]。崇祯四年（1631年），王嘉胤遇害，后王自用、高迎祥、李自成、张献忠等农民起义作乱。1636年，高迎祥战死，李自成接替高迎祥成为新闯王。1641年，李自成攻陷洛阳，杀死福王朱常洵，缴获大批粮饷。1643年十月年李自成攻破潼关，十一月占领西安，击溃总督孙传庭于关中，传庭阵亡，明朝北方最后的主力被消灭。此外，另一支张献忠领导的义军主要在南方发展，先是控制了湖广地区，之后又改进攻四川，是为大西政权。但是，两支农民义军没有合作，而是竞争的关系[116]。
崇祯十七年1644年正月李自成在西安市宣布建国，国号大顺，年号永昌。是年华北气候严寒缺煤，李自成部得以迅速扩充攻城掠地，三月，李自成大顺军攻陷大同、宣府、居庸关，十七日已兵临北京城下。十八日，大顺军攻克北京外城，宦官开城门迎李自成，致山海关守将吴三桂帅领五万关宁铁骑回救北京不及。次日凌晨，明思宗在明都北京煤山自缢[13][134]，明思宗死后，自杀官员有户部尚书倪元璐、工部尚书范景文、左都御史李邦华、左副都御史施邦曜、大理寺卿凌义渠、太常寺卿吴麟征、左中允刘理顺、刑部右侍郎孟兆祥等，驸马都尉巩永固全家自杀，太监自杀者以百计，战死在千人以上。宫女自杀者三百余人。绅生生员等七百多家举家自杀[135]。次年明思宗堂兄弟福王朱由崧在南京登基延续明廷半壁江山，是为弘光帝。
李自成攻克北京后，纵容部将在京城内不惜重刑相逼大肆搜刮明官遂失民心[136][137]，又没有及时应对驻守山海关明将吴三桂，结果吴三桂引清兵入关。四月二十一日，李自成亲率部队攻吴三桂，失败。四月二十九日，李自成在武英殿匆匆即皇帝位，深夜便焚烧宫殿与九门城楼，向西撤退。大顺军仅在北京驻扎四十一日。之后，大顺军与清军交战时也连连失败[116]。
五月初二，清摄政王多尔衮进京。为安抚汉人笼络民心，多尔衮下令礼葬明思宗，臣民服丧三日。十月，顺治帝进北京。北京开始成为清朝的都城。